不含双酚A=不含危害？许志宏研究员联合团队发现双酚芴可造成早期发育缺陷

浙大妇院双聘教授许志宏研究员联合团队最近在权威综合期刊《国家科学评论》（National Science Review，简称NSR）发表的研究发现多种双酚A替代物已经存在孕妇人群血样中，其中，高检出率的双酚芴（fluorene-9-bisphenol，BHPF）在动物模型中能够导致斑马鱼和小鼠子代乳鼠的心脏及血管发育缺陷，并且在可检出双酚芴的孕妇人群中，检出浓度最高的参与者其胎儿出现心脏室间隔缺损。鉴于双酚芴在孕妇血清中的高检出率（14％），且能够在地表水中检出[5]，表示双酚芴已经遍布于环境介质及人群中，加之双酚芴在斑马鱼和小鼠暴露实验中展现出明确心血管发育毒性（图一）。综合以上，这些证据指出了广泛存在的双酚芴对环境、动物以及人类都是潜在的健康威胁，是一个急需被关注的环境卫生问题。

通过深入的机制探索，研究人员发现并解析出双酚芴造成心血管发育毒性的机制是通过“RNA m6A修饰调控组织特异性细胞死亡”，而双酚芴下调m6A读取蛋白YTHDF2是其中的关键反应步骤，其具体分子机制为：YTHDF2影响m6A-gch1翻译以调控心肌细胞铁死亡；YTHDF2影响m6A-sting1稳定性以调控尾部静脉丛（caudal vein plexus, CVP）细胞凋亡。也就时说在应对双酚芴刺激时，同一应答蛋白YTHDF2在不同组织器官中通过其多重的m6A调控功能，能调控两个完全独立的细胞死亡调控通路，并产生截然不同的表型，因此可以把YTHDF2视为是双酚芴导致心肌细胞铁死亡和CVP细胞凋亡的“分流器”。这在机体层次展示出了RNA m6A对下游通路的调控具有组织特异性，增进了我们对m6A功能的新层次理解。除了在理论上有深刻的意义之外，以上新机制的发现也提示了应对双酚芴造成损伤的可能方法。就在鉴定出双酚芴是通过诱导细胞铁死亡和细胞凋亡分别造成心脏衰竭以及CVP损伤后，研究人员进一步发现只要阻断双酚芴-m6A-YTHDF2调控轴引起的细胞铁死亡和细胞凋亡通路就可以大幅拯救心衰以及CVP损伤表型，为处理双酚芴可能造成的损害提供了坚实的分子理论基础（图二）。

图二：YTHDF2能够以m6A依赖方式调控组织特异性细胞死亡，阻断通路上的关键分子能够挽救表型

值得关注的是，铁死亡关键抑制剂BH4已具有对应的临床成品药物，并且通过补充该化学药物能显著挽救YTHDF2心肌条件性敲除小鼠的心衰表型。综上，该研究不但发现了广泛使用的双酚芴能造成心血管发育缺陷，更对其可能造成的健康危害提出了潜在的临床处置方法，研究具有现实的公共卫生及社会意义（图三）。

在长期的宣传之下“不含双酚A”塑料制品被公众认为是一种高品质的安全指标，而本研究表明“不含双酚A”并不能与“绝对安全”轻易划上等号。在多个国家（包括我国）和地区禁止母婴用品制造中使用双酚A的大背景之下，这类双酚A替代物的使用是否具有发育毒性的问题亟待解决。该研究工作指出了一个广泛使用的双酚A替代物——双酚芴具有明确的早期发育毒性，对于公众如何正确看待“不含双酚A”类母婴用品起到了很好的警示作用。