重大突破！黄荷凤院士和徐国良院士团队揭示糖尿病代际遗传机制

近日，教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）主任、浙江大学医学院附属妇产科医院名誉院长黄荷凤院士课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良院士团队在“配子/胚胎源性疾病”方面的研究取得重要新发现，于2022年5月18日在《Nature》在线发表了题为Maternal inheritance of glucose intolerance through oocyte Tet3 insufficiency的原创性研究成果。全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

这项研究由浙江大学医学院附属妇产科医院名誉院长黄荷凤院士、中科院/复旦大学徐国良院士团队合作完成，教育部生殖遗传重点实验室和浙江大学医学院附属妇产科医院为共同第一完成单位。

研究证实了糖尿病的卵母细胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中表观遗传甲基化的精确调控机制。研究还发现，卵母细胞母本Tet3（tet methylcytosine dioxygenase 3）调控父本亲缘遗传特性，使子代胰岛素分泌不足，从而导致糖尿病易感性的代际遗传，为认识和防控糖尿病等成人慢病提供了崭新的科学视角。

同期Nature配发了瑞士弗里德希-米斯科舍生物医学研究所Antoine H. F. M. Peters的点评：“本研究发现了一种通过雌性生殖系传递子代表型的新机制，证实了高血糖使得卵子中TET3双加氧酶的表达异常降低，阻碍了受精后对精子来源DNA的氧化去甲基化过程，进而导致了成年后代的代谢受损。”

      美国科学院院士Marisa Bartolomei和美国国家生殖表观基因学研究中心主任Wei Yang教授在生殖生物学Biology of Rreproduction杂志上为该NATURE文章撰写亮点评论：“研究建立了妊娠期高血糖症对卵母细胞的表观基因组产生不利影响与后代易患代谢紊乱之间的联系，还揭示了潜在的机制。之前，这一假设从未得到验证，更不用说调节的分子机制了。”

疾病起源，从孕期到孕前

目前，临床上普遍将起源于生命早期的代谢疾病、心血管疾病等慢性疾病称为“发育源性疾病”——这也是黄荷凤院士团队多年来不断攻关的领域之一。黄荷凤院士在国际上首次提出“配子/胚胎源性疾病”的学说并予以验证，致力于“母体孕期环境因素暴露致成人疾病发生机制”的研究，首次证实了孕期宫内高糖等因素暴露能够改变DNA甲基化，造成代际间的遗传；此外，还发现疾病起源可前移至孕前（配子发育期）。

但是，相较于母体孕期的直接暴露，孕前（配子发育期）的不良环境因素如何传递给后代，其发生机制仍然存在诸多未解之谜。

在此背景下，黄荷凤院士课题组与徐国良院士课题组开展合作，在既往的研究基础上展开探索。他们以“孕前糖尿病”为切入点，最终发现：女性卵子可介导糖尿病的传代效应，并找到了开启卵源性代际遗传模式的关键钥匙——DNA去甲基化酶Tet3，阐释了Tet3介导的代际遗传的调控途径和具体方式。

研究团队以孕前糖尿病为实验对象，建立链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型获取糖尿病小鼠的卵母细胞，与正常雄鼠精子进行体外受精，并将体外受精形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宫中，继续发育。在排除了孕期和产后的高糖环境干扰后发现，子一代小鼠糖耐量受损（主要表现为胰岛素分泌不足），而子二代小鼠则未出现明显的糖耐量异常。

这一实验说明，卵母细胞在孕前就已被打上代谢异常的“烙印”，传递到后代并引发了糖尿病的代际遗传。

图一：实验设计和子代主要表型结果

表观遗传是环境因素与疾病易感性之间的“桥梁”，研究人员利用卵母细胞转录组测序，并逐一验证表观遗传调控工具酶后发现：糖尿病小鼠卵细胞中的DNA去甲基化酶，也即母源效应因子的“Tet3”有显著下降。

本研究的合作团队徐国良院士课题组曾揭示过Tet3在卵细胞重编程中的作用：卵细胞来源的母源因子Tet3，负责修饰父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化，从而启动DNA的去甲基化——这一研究结论为卵源性代际遗传提供了方向。

本次新研究又进一步证实，高血糖小鼠来源的卵母细胞经过体外受精之后，受精卵的雄原核中Tet3表达下降，基因组甲基化水平改变。子代胎鼠的胰岛全基因组甲基化测序显示，与胰岛素分泌相关的重要限速酶葡萄糖激酶（Gck，Glucokinase）启动了子区DNA的高甲基化。

利用Tet3敲除小鼠验证发现：卵母细胞时期Tet3基因敲除后，小鼠出现Gck启动子区域高甲基化、表达量下降和糖耐量异常。回补Tet3后，小鼠显著恢复了甲基化水平和子代糖耐量受损表型。

这表明，Tet3在高血糖卵源性糖尿病传代效应中起到了关键的表观遗传调控作用。